【MRTX1133-小分子 KRASG12D 抑制劑】Selective KRAS G12D inhibitor
Efficacy of a Small-Molecule Inhibitor of KrasG12D in Immunocompetent Models of Pancreatic Cancer
Kras G12D小分子抑制劑在胰腺癌免疫活性模型中的功效
Mutations in the KRAS oncogene are found in more than 90% of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), with Gly-to-Asp mutations (KRASG12D) being the most common. Here, we tested the efficacy of a small-molecule KRASG12D inhibitor, MRTX1133, in implantable and autochthonous PDAC models with an intact immune system. In vitro studies validated the specificity and potency of MRTX1133. In vivo, MRTX1133 prompted deep tumor regressions in all models tested, including complete or near-complete remissions after 14 days. Concomitant with tumor cell apoptosis and proliferative arrest, drug treatment led to marked shifts in the tumor microenvironment (TME), including changes in fibroblasts, matrix, and macrophages. T cells were necessary for MRTX1133’s full antitumor effect, and T-cell depletion accelerated tumor regrowth after therapy. These results validate the specificity, potency, and efficacy of MRTX1133 in immunocompetent KRASG12D-mutant PDAC models, providing a rationale for clinical testing and a platform for further investigation of combination therapies.
在超過 90% 的胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者中發現 KRAS 癌基因突變，其中 Gly-to-Asp 突變 (KRASG12D) 最為常見。在這裡，我們測試了小分子 KRASG12D 抑制劑 MRTX1133 在具有完整免疫系統的植入式和本土 PDAC 模型中的功效。體外研究驗證了 MRTX1133 的特異性和效力。在體內，MRTX1133 在所有測試模型中促使深度腫瘤消退，包括 14 天后完全或接近完全緩解。伴隨著腫瘤細胞凋亡和增殖停滯，藥物治療導致腫瘤微環境 (TME) 發生顯著變化，包括成纖維細胞、基質和巨噬細胞的變化。 T 細胞對於 MRTX1133 的完全抗腫瘤作用是必需的，並且 T 細胞耗竭加速了治療後的腫瘤再生。這些結果驗證了 MRTX1133 在免疫活性 KRASG12D 突變體 PDAC 模型中的特異性、效力和功效，為臨床測試提供了基本原理，並為進一步研究聯合療法提供了平台。
MRTX-1133 CAS#2621928-55-8 APExBIO貨號 B8761
selective KRAS G12D inhibitor
MRTX1133 化合物 (研究等級非IVD使用)
MRTX1133 是一種非共價的、有效的、選擇性的 KRAS G12D 抑制劑。 MRTX1133 最佳地填充了開關 II 口袋並擴展了三個取代基以有利地與蛋白質相互作用，導致估計 KD 對 KRAS G12D 為 0.2 pM。 MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交換和/或 KRAS G12D/GTP/RAF1 複合物的形成，從而抑制突變的 KRAS 依賴性信號轉導。MRTX1133 抑制 AGS 細胞系中的 ERK 磷酸化，IC50 範圍為 1-10 nM（AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033 和 HPAC 細胞）。在二維活力測定中，MRTX1133 對 AGS 細胞 (KRAS G12D) 的 IC50 為 6 nM，同時對 MKN1 表現出超過 500 倍的選擇性，MKN1 是一種依賴於 KRAS 生長和存活的細胞系，因為野生型 KRAS[1]
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 600.65 |
| Cas No. | 2621928-55-8 |
| Formula | C33H31F3N6O2 |
| Solubility | Soluble in DMSO |
| Chemical Name | 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol |
| SDF | Download SDF |
| Canonical SMILES | C#CC1=C(F)C=CC2=CC(O)=CC(C3=C(F)C4=NC(OC[C@]56C[C@@H](F)CN5CCC6)=NC(N7C[C@H]8N[C@H](CC8)C7)=C4C=N3)=C12 |
| Shipping Condition | Small Molecules with Blue Ice, Modified Nucleotides with Dry Ice. |
| General tips | For obtaining a higher solubility, please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while. We do not recommend long-term storage for the solution, please use it up soon. |
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